UcvMedicina

Friday, November 10, 2006

Farmacología de la Motilidad Uterina

Farmacología de la Motilidad Uterina: Oxitócicos y Tocolíticos
Introducción
Anatomía del útero
El útero es un órgano muscular (músculo liso è miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se continúa en el canal cervical. Se sitúa en la cavidad pélvica, entre la vejiga y el recto, con su porción inferior (el cuello) proyectándose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, conocido como fondo uterino, se insertan, en forma simétrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundación y por el óvulo, de manera reversa, para la implantación, en caso de haber sido fecundado o su eliminación, en caso de no haberlo sido (è menstruación). En un corte, puede observarse que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, ligeramente triángular, continuándose con el canal cervical.
Fisiología del útero
Al haber mencionado anteriormente que el útero es un órgano muscular, se hace evidente que su fisiología tendrá que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad es muy variable con respecto al estado fisiológico de la mujer. El útero, de una manera análoga si se quiere a la del corazón, es capaz de mostrar una actividad eléctrica (y, por ende, contráctil) espontánea significativa, al parecer proveniente de zonas “marcapaso”, que se ubicarían cerca de la inserción de las trompas uterinas, favoreciendo una contracción “de arriba abajo”, que facilita la eliminación del contenido. Esta transmisión eléctrica puede facilitarse por la existencia de uniones estrechas entre las células.
En la figura anexa, puede observarse, esquemáticamente, la manera en que se produce la contracción uterina. Puede observarse que, como era de esperarse, la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado en el retículo sarcoplásmico - RSP-) y, además, de la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK).
El AMPc puede inducir inactivación (por fosforilación) de la cinasa de la cadena ligera de miosina.
La contracción uterina tiene una rica regulación, fundamentada en:
1. Regulación autonómica: tanto simpática como parasimpática, con predominio de la primera. La regulación simpática incluye acción en receptores a1 y receptores b2, mediando contracción y relajación, respectivamente. La activación parasimpática media constricción y es de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruación.
2. Regulación por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulación de la contracción uterina.
3. Regulación endocrina: implicando efectos opuestos de los progestágenos y los estrógenos, como se muestra a continuación:
- Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media:
§ Hiperpolarización è refractariedad a los estímulos constrictores
§ Mayor fijación de Ca++ al RSP, haciéndolo menos disponible para el proceso contráctil
§ Menor liberación de Araquidonato y, por ende, menor síntesis de prostaglandinas
§ Menos receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos, que median contracción
- Estrógenos: son promotores de la contracción uterina, incluyendo estos mecanismos:
§ Más uniones estrechas entre células miometriales, lo que conlleva a una transmisión rápida del estímulo
§ Mayor Unión a proteínas plasmáticas de la Progesterona
§ Mayor síntesis de Prostaglandinas
§ Más receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos.
4. Otros: se han implicado también otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc.
En el embarazo, se tiende a mantener una alta relación progesterona/estrógenos, que va cambiando lentamente al principio y, cerca del momento del parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, lo que aumenta la excitabilidad y favorece el inicio del trabajo de parto (alrededor de las 40 semanas,). Así pues, la contractilidad uterina varía ampliamente según el momento del embarazo.
Aunque se acepta que este cambio de relación, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta), el aumento de la actividad fetal y cambios en la proteína G tienen mucha importancia en el inicio del trabajo de parto, aún no se ha establecido un factor específico que se pueda considerar como el desencadenante del mismo.
Farmacología del útero
Se dirige a la regulación de su contractilidad, aumentándola, gracias al uso de Uteroestimulantes u Oxitócicos, o disminuyéndola, por utilización de relajantes uterino o Tocolíticos.

Oxitocina
Es un péptido sintetizado en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, siendo almacenado y luego liberado de la neurohipófisis. Su composición aminoacílica es la siguiente: Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli, teniendo un puente disulfuro entre los residuos de cisteína. Tiene sus propios receptores, a través de los cuales media aumento del influjo de calcio extracelular y de la liberación del mismo desde el RSP.
Aunque por mucho tiempo se creyó lo contrario, este péptido no está involucrado en el inicio del trabajo de parto, aunque su administración puede desencadenarlo, la liberación fisiológica de la oxitocina, comienza, al parecer, tras ciertos estímulos particulares, como la estimulación del cuello uterino y/o de los pezones. Durante el embarazo, el útero tiene muy poca sensibilidad a la oxitocina, empezando a aumentar desde la semana 20 de gestación.
Produce una contracción que mimifica a la del trabajo de parto espontáneo: con un aumento del tono y la frecuencia de las contracciones, pero sin modificaciones importantes de la intensidad.
FARMACOCINÉTICA:
Debido a su carácter peptídico, la administración por vía oral resulta ser inútil, por la rápida destrucción gástrica que sobreviene. Así pues, se deben utilizar las vías parenterales: Intravenosa, intramuscular e intranasal. Tiene una vida media bastante corta, que varía entre unos 5 y 12 minutos (como péptido libre), por lo que la infusión intravenosa continua es una de las maneras más prácticas y comunes de administración. Sufre inactivación hepática y renal.
USOS:
§ Inducción del trabajo de parto término: De elección, puesto que, como ya se dijo, puede mimificas el trabajo espontáneo. Por su falta de acción en los inicios del embarazo, no se recomienda para inducir el aborto en los primeros trimestres.
§ Aceleración del trabajo de parto
§ Disminución de atonía postparto: luego del parto, el útero, con una desproporción continente/contenido intensa tiende a la lasitud, lo que favorece la hemorragia desde la superficie de implantación previa de la placenta; la oxitocina es capaz de inducir una contracción uterina que colapsa esos pequeños vasos sangrantes (generalmente arteriolas, vénulas y capilares).
§ Promoción de la Eyección Láctea: dado que puede inducir contracción de los músculos en el sistema de conducción/eyección (mioepiteli) de la mama. Para este uso, se prefiere la administración intranasal, generalmente en sprays.
Efectos adversos:
§ No presenta ninguno de importancia a dosis correctamente empleadas
§ A dosis altas:
- Intoxicación Acuosa: por su parecido estructural con la Hormona antidiurética. Esto puede ocasionar Convulsiones-Coma y hasta la muerte.
- Hiperestimulación Uterina (puede llevar a posible ruptura)
- Efectos Cardiovasculares (Hipotensión - taquicardia refleja)
- Complicaciones fetales (alteración del riego sanguíneo)
Precauciones:
§ Preferible la administración por medio del uso de bombas de infusión
§ Se debe realizar un dosaje cuidadosamente controlado hasta el logro del efecto óptimo
§ Se deben reducir las dosis ante el progreso del parto, para impedir la sobrestimulación por efectos aditivos de la oxitocina administrada y la endógena.

Prostaglandinas
Son autacoides lipídicos, de 20 átomos de carbono, derivados del ácido araquidónico, con un puente covalente entre los átomos 8 y12, formando un anillo ciclopentánico (en el esquema, la dinoprostona). Entre sus acciones, se encuentran la promoción de liberación del calcio desde el RSP y la disminución de AMPc. Poseen acción durante todo el embarazo, pero, como todos los procesos procontracturantes, la misma se incrementa con el progreso de la gestación. Aparentemente, el aspecto más importante de su intervención en el proceso de inicio del trabajo de parto tiene que ver con su Acción maduradora cervical: este proceso implica una dilatación del cuello, con disminución del espesor del mismo, en el proceso que se conoce como “borramiento” (esquema). Este proceso puede desencadenar reflejamente la liberación de la oxitocina y la contracción inducida por la misma favorece a su vez que la maduración se acelere, por lo que son eventos que tienden a automantenerse. Se cree que este proceso tenga que ver con un favorecimiento de la colagenólisis
FARMACOCINÉTICA:
Dado su carácter lipídico, las prostaglandinas, luego de varios pasos específicos se insertan en las vías de la b y a- oxidación, generando derivados que son capaces de ingresar a las vías metabólicas generales del organismo (Acetil-CoA, por ejemplo). Presentan una rápida inactivación gastrointestinal, por lo que se prefiere la administración por la vía parenteral y, muy especialmente la local, que es la de elección (intravaginal -intracervical - extraovular - intraamniótica); ya existen preparados modificados que pueden ser administrados por vía oral.
Ante la administración local, la vida media efectiva es de 30 a 60 minutos.
Preparados:
§ PGE2: (dinoprostona): tiene un efecto que depende del momento fisiológico de la mujer è efecto relajante en útero no grávido y efecto contracturante después del segundo trimestre del embarazo
§ PGF2I: tiene un efecto contracturante en la musculatura lisa uterina
§ 15-metil PGF2I: (carboprost) derivado sintético, vida media larga
§ Misoprostol: derivado sintético de la PGE1, utilizado por vía oral para el tratamiento de la úlcera péptica. Tiene una vida media de 30-60 minutos (concentración plasmática pico: 30 minutos).
USOS:
§ Inducción de aborto terapéutico en el segundo trimestre o antes: de elección para este uso terapéutico, porque, como ya se dijo, el útero es refractario a la oxitocina en este período
§ Control de Hemorragia postparto (PGF2I), por las mismas razones explicada para la oxitocina
Efectos adversos:
§ No presenta ninguno de importancia a dosis correctamente empleadas
§ Trastornos gastrointestinales: diarrea, reflujo biliar, náuseas, vómitos.
§ Broncospasmo, por su efecto en la musculatura lisa
§ Fiebre (por acción en los centros hipotalámico termorregulatorios)
§ Alteraciones de la Presión Arterial

Alcaloides del Ergot
Son compuestos derivados del Claviceps purpurea, hongo conocido también como “cornezuelo del centeno”. En general, se trata de agonistas parciales a1, químicamente clasificables así:
§ Amidas simples: ergonovina (efecto agonista predominante)
§ Peptídicos: ergotamina (agonistas y antagonistas en la misma proporción)
§ Semisintéticos: dihidroergotamina
Producen contracciones uterinas irregulares, de gran intensidad, con aumento del tono, por eso, no son de elección para inducir el trabajo de parto.
Dependiendo de la acción predominantes sobre los receptores alfa, sus acciones pueden ser:
§ Vasoconstricción
§ Central:
§ Emetizante
§ Depresión simpática
§ Cefalea, vértigo, confusión
USOS
§ Son los fármacos de elección en la Prevención de Atonía Uterina y Control de Hemorragia
Farmacocinética
Pueden administrarse tanto por vía oral como parenteral (vía intramuscular y vía intravenosa) para la prevención de la atonía postparto se prefiere el inicio de tratamiento intramuscular, con terapia de mantenimiento oral por breve lapso. El efecto dura de 4 a 6 horas.
Efectos Adversos
§ Vasospasmo, HTA, Náuseas-Vómitos, Cefalea

Mifepristona
Es un compuesto esteroidal, agonista parcial débil de la progesterona è interfiere, pues, con la formación del cuerpo lúteo y la ulterior prosecución del embarazo. Es activa por vía oral, con buena biodisponibilidad; tiene una vida media larga, de 20 a 40h). Tiene metabolitos metilados de actividad baja. Dada la especificidad de su acción, sus usos principales son los siguientes: Inducción del aborto del I trimestre; anticonceptivo y como “Píldora de la mañana siguiente” (impide la prosecución del embarazao una vez dada la fecundación).
Soluciones hipertónicas
Usadas antiguamente para la inducción del aborto del segundo trimestre. Se podían usar soluciones salinas o de urea.
Tocolíticos
Agonistas Adrenérgicos Beta2
Este grupo de fármacos está caracterizado por presentar una acción estimuladora de los receptores b2 adrenérgicos, con pequeña acción sobre los b1. Algunos de sus representantes son el Fenoterol, la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero (Segamol®) es uno de los de más amplio uso en el país, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacológicas (pero sí algunas respecto a su selectividad b2). El mecanismo general de acción, común a la activación de los receptores b adrenérgicos, incluye la activación la Adenilciclasa, con aumento del AMPc; acúmulo de Ca++ en el RSP; subsecuente inhibición de la MLCK.
Acciones
Las mismas están relacionadas a la activación de los receptores b adrenérgicos específicos:
§ Activación b2
- Relajación músculo liso gastrointestinal
- Vasodilatación: taquicardia refleja
- Broncodilatación
- Hiperglicemia

§ Activación b1
- Estimulación cardíaca
- Liberación de renina
FARMACOCINÉTICA:
Se absorben rápida aunque incompletamente por vía oral; sin embargo, la proporción de absorción generalmente permite alcanzar niveles terapéuticos. Pueden excretarse por vía renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comú para el comienzo de la terapia tocolítica, seguida de mantenimiento por vía oral.
Efectos adversos
Más visibles ante la administración parenteral:
§ Materna
- Hiperglicemia
- Taquicardia
- Angina
- Hipokalemia
- Hipotensión
- Ansiedad
- Edema Pulmonar
§ Fetal
- Hipoglicemia
- Cardiovasculares (semejantes a los maternos)
Sulfato de Magnesio
Es una sal fuerte, que disociándose, libera el ión Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio , induce un desacoplamiento del proceso excitación-contracción no-selectivo. Este proceso se ve antagonizado competitivamente por la administración de sales cálcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenómenos de excitación que requieren calcio, incluyendo procesos de neurotransmisión.
Farmacocinética
Se administra por infusión intravenosa. Su excreción es renal.
Usos
Tocolítico; en la prevención de las convulsiones preclámpticas
efectos adversos
Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante daño renal, por ser su vía de excreción)
§ Maternos:
- Dosis Terapéuticas (4-8 mEq/l): Hipotensión leve, “calor”, rubor
- Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotonía ==> Paro respiratorio; Hiporreflexia
- Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibición de la conducción cardíaca è Paro
§ Fetal: Hipotonía, somnolencia
Otros
Etanol: es un inhibidor central de la liberación de la hormona antidiurética y de la oxitocina
Calcioantagonistas: como la Nifedipina, que actuarían a través de la interferencia con la entrada de iones calcio a la célula muscular
Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa: los antiinflamatorios no esteroideos, como la Indometacina, que serían capaces de impedir la acción de estos autacoides en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto.
Antagonistas de la Oxitocina: nuevos péptidos de síntesis, como el Atosiban, los cuales son capaces de bloquear, en mayor o menor grado, a los receptores de la oxitocina.
Bibliografía
Hardman JG y Limbird LE. 1996. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9º Edición. Editorial McGraw-Hill. Nueva York.
Smith C y Reynard A. 1993. Farmacología. 1º Edición. Editorial Médica-Panamericana. Buenos Aires.
Katzung, B. 1991. Farmacología Básica y Clínica. 4º Edición. Editorial El Manual Moderno. Méxic D.F
López-Bernal A y col. 1995. Preterm Labour: A pharmacological Challenge. TiPS 16:129-32
The Canadian Preterm Labor Investigation Group. 1992. Treatment of Preterm Labor with the Beta-Adrenergic agonist Ritodrine. The New England Journal of Medicine 327:308-12

0 Comments:

Post a Comment

<< Home